D-RIBOSE

D-ribose - um hidrato de carbono que se encontra em todos os organismos vivos - propicia a produção de ATP. Este açúcar de cinco átomos de carbono encontra-se essencialmente presente no ácido ribonucleico, mas também em moléculas importantes como o ATP (adenosina trifosfato) e em todos os nucleótidos.

¤ Desempenha um papel especial na regulação da síntese da energia. A maioria dos tecidos do organismo, incluindo o coração, não conseguem produzir ribose de forma suficientemente rápida para repor níveis de energia quando estes estão gravemente reduzidos.

¤ Em estudos realizados com atletas saudáveis ou com indivíduos que sofreram lesões do músculo cardíaco verificou-se que o fornecimento de D-ribose às células musculares fatigadas repõe rapidamente os níveis normais de ATP. Ao ajudar a repor rapidamente as reservas de energia esgotadas, D-ribose poderia ser benéfico em particular para indivíduos com problemas cardíacos ou outros, caracterizados por uma perturbação na produção de energia.

¤ Exercício físico de intensidade acentuada, uma isquémia muscular ou uma hipoxia localizada submergem os mecanismos de renovação da energia celular. Daí resulta um desequilíbrio entre a procura e a oferta de energia, que conduz a toda uma cadeia de reacções que levam a uma queda da energia celular e, seguidamente, a todo um leque de problemas fisiológicos, incluindo rigidez muscular, dores, fragilidade, danos celulares e diminuição dos níveis de síntese das proteínas. D-ribose permite preservar a carga energética celular e reduzir as consequência fisiológicas de uma escassez de energia celular.

¤ Inúmeros trabalhos científicos demonstraram que a administração de D-ribose:

• aumenta a força muscular e a resistência, tanto em indivíduos saudáveis como em pacientes com fibromialgia; nestes últimos, a capacidade de fazer exercício físico é geralmente reduzida, pois os músculos não têm força de contracção nem resistência.
• em body-builders, a toma diária de 10 g de D-ribose durante 4 semanas aumentou significativamente a força muscular;
• multiplica por 5 a 7 o nível de adenina dos músculos esqueléticos, que desempenha um papel importante na recuperação;
• reduz o ritmo cardíaco de atletas que treinam com uma intensidade constante e controla a formação dos radicais livres que ocorre normalmente em tais circunstâncias;
• aumenta o limiar anaeróbico de corações normais saudáveis e retarda em 26% o início de lesões isquémicas irreversíveis;
• em pacientes com doenças das artérias coronárias, reforça a função cardíaca diastólica, aumenta a tolerância ao exercício físico e melhora a qualidade de vida; os seus efeitos benéficos devem-se ao papel que desempenha no aumento das reservas energéticas cardíacas deprimidas ao longo da isquémia ou da hipoxia associada à doença das artérias coronárias.

Molécula mostra potencial contra insuficiência cardíaca

Primeiros testes com humanos, apenas para atestar a segurança do composto, devem ter início no segundo semestre deste ano

Karina Toledo, da

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Doenças cardíacas: grupo tratou ratos portadores de insuficiência cardíaca com Alda-1 durante seis semanas

São Paulo – Uma molécula sintética descoberta por pesquisadores da Universidade Stanford, nos Estados Unidos, e da Universidade de São Paulo (USP) demonstrou, em ensaios pré-clínicos, potencial para se tornar uma aliada no tratamento da insuficiência cardíaca e de outras doenças. Os primeiros testes com humanos, apenas para atestar a segurança do composto, devem ter início no segundo semestre deste ano, com apoio privado.

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Denominada Alda-1, a droga é capaz de ativar uma enzima chamada ALDH2 (aldeído desidrogenase-2), existente na mitocôndria e essencial para o bom funcionamento de todas as células, inclusive as cardíacas.
“Essa enzima tem uma enorme importância para a célula, pois ajuda a evitar o acúmulo de aldeídos – moléculas tóxicas e altamente reativas produzidas pela célula. Cada vez mais, a deficiência de ALDH2 tem sido associada a diferentes tipos de doença”, contou Julio Cesar Batista Ferreira, professor do Departamento de Anatomia do Instituto de Ciências Biomédicas da USP e coordenador da pesquisa apoiada pela FAPESP no Brasil.
Em um experimento recente, realizado durante o mestrado de Kátia Maria Sampaio Gomes – sob orientação de Ferreira e com Bolsa da FAPESP –, o grupo tratou ratos portadores de insuficiência cardíaca com Alda-1 durante seis semanas e observou um aumento de 40% na capacidade do coração de bombear sangue.
Os resultados foram divulgados na edição de junho da revista Cardiovascular Research. O projeto venceu a Olimpíada USP de Inovação 2013 na categoria “Prova de Conceito”.
O modelo animal usado na pesquisa simula uma das principais etiologias da insuficiência cardíaca: o infarto agudo do miocárdio. Para induzir o problema no rato, os cientistas amarram uma de suas artérias coronárias. A falta de irrigação sanguínea causa a morte imediata de aproximadamente 30% das células cardíacas. As restantes passam a trabalhar dobrado para compensar a lesão e acabam entrando em colapso. Após um mês, o animal já apresenta sinais de insuficiência cardíaca.
“Iniciamos o tratamento com Alda-1 quatro semanas após o infarto induzido, quando os animais já apresentavam uma função cardíaca prejudicada. Após seis semanas de tratamento, observamos aumento de 40% no volume de sangue bombeado no grupo que recebeu a droga. Já no grupo placebo a função cardíaca havia caído ainda mais”, contou Ferreira.
Primeiros achados
A Alda-1 foi descoberta ainda durante o pós-doutorado de Ferreira, realizado em Stanford com apoio da FAPESP.
Em um estudo publicado em 2011 na revista Science Translational Medicine, o grupo demonstrou que, ao ativar a enzima ALDH2 nas células cardíacas, a Alda-1 poderia proteger o coração após um infarto.
“Hoje, sabemos que o excesso de aldeídos prejudica diretamente o metabolismo mitocondrial, resultando em menor produção de ATP (adenosina trifosfato, molécula que armazena energia) e maior liberação de moléculas reativas como os radicais livres e os próprios aldeídos. Com o metabolismo prejudicado, a célula acaba morrendo. Nesse sentido, a Alda-1 tem um papel importante, pois protege a célula desse colapso metabólico induzido por excesso de aldeídos”, explicou Ferreira.
A ALDH2 tem justamente a missão de eliminar os aldeídos, mas sua atividade costuma estar diminuída em células cardíacas após um infarto ou em pacientes com insuficiência cardíaca. “Os próprios aldeídos em excesso acabam inativando a ALDH2 e ela não consegue removê-los de forma eficiente, criando um ciclo vicioso que resulta na morte celular”, explicou Ferreira.
No artigo de 2011, os cientistas mostraram que uma das drogas mais usadas em pacientes infartados para promover a vasodilatação – a nitroglicerina – inibe ainda mais a atividade da ALDH2, acelerando o processo de morte das células cardíacas. Mas experimentos com ratos indicaram que esse efeito deletério da nitroglicerina poderia ser neutralizado se, concomitantemente, a Alda-1 fosse administrada (leia mais em http://agencia.fapesp.br/14904).
Em uma revisão recente publicada na revista Physiological Reviews, os grupos de Stanford e da USP discutem mais amplamente o papel da ALDH2 e as oportunidades terapêuticas de substâncias capazes de ativar a expressão dessa enzima.
“Como os aldeídos são capazes de entrar na circulação e ligar-se a proteínas de órgãos distantes, nossa hipótese é que o tratamento com Alda-1 poderia evitar o efeito cascata que costuma ocorrer em pacientes com insuficiência cardíaca e acometer outros órgãos”, disse Ferreira.
Ao comparar amostras de sangue de pacientes com insuficiência cardíaca e de pessoas saudáveis, o grupo de Ferreira observou um nível três vezes maior de aldeídos circulantes. “Estimamos que no coração o nível seja 10 vezes maior”, disse o pesquisador.
Ensaios clínicos
Sob a coordenação de Daria Mochly-Rosen, professora do Departamento de Biologia Química e de Sistemas de Stanford, o grupo da universidade norte-americana criou a startup Aldea Pharmaceuticals para tentar transformar a Alda-1 – ainda uma droga experimental – em um produto comercial.
“Eles acabaram de obter financiamento privado para iniciar o ensaio clínico de fase 1, que basicamente tem o objetivo de avaliar a toxicidade da molécula em indivíduos saudáveis. Se os testes forem bem-sucedidos, poderão ter autorização para testar em portadores de uma determinada doença”, explicou Ferreira
Inicialmente, porém, o foco da Aldea – que não tem participação brasileira – não serão os pacientes com insuficiência cardíaca e sim portadores de uma mutação no gene da ALDH2, que afeta 600 milhões de pessoas no mundo (45% da população oriental, sendo a mutação mais frequente no mundo) e as torna mais suscetíveis aos efeitos nocivos do álcool – substância que ao ser metabolizada libera grande quantidade de aldeídos.
“Essa mutação reduz a atividade da ALDH2 em até 95%. Pessoas com essa mutação têm mais chance de desenvolver doenças associadas ao álcool, como câncer de esôfago. E, mesmo sem beber, têm maior risco de sofrer de doenças cardiovasculares e neuronais pela dificuldade de se livrar dos aldeídos”. A Alda-1 é capaz de aumentar a atividade da ALDH2 mutante em até 10 vezes, apresentando um grande potencial terapêutico para os indivíduos portadores da mutação”, contou Ferreira.
A Aldea deve testar ainda a eficiência da molécula Alda-1 na prevenção de problemas decorrentes do consumo excessivo de álcool e no tratamento emergencial de pacientes em coma alcoólico. Segundo Ferreira, a linha de doenças cardíacas também é uma das que a startup pretende investir no futuro.
“Os pesquisadores de Stanford estão fazendo uma série de estudos para otimizar a molécula, modificando sua estrutura a fim de torná-la mais solúvel, com efeito mais prolongado e com menor toxicidade. Nós temos um contrato para testar essas variantes nos modelos de nosso laboratório”, disse Ferreira.

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